1910年，法裔加拿大微生物学家fsamlix d’hsamrelle通过显微镜观察到他的细菌培养物中有一些“清晰的斑点”，这一异常现象后来被证明是病毒在捕食细菌。几年后，德赫萨雷将使用这些病毒，他称之为噬菌体，来治疗第一次世界大战后患有痢疾的病人。
在接下来的几十年里，d’hsamrelle和其他人使用这种噬菌体疗法来治疗黑死病和霍乱，直到20世纪40年代抗生素被广泛采用后，这种技术才被废弃。
但现在，随着细菌对越来越多的抗生素产生耐药性，噬菌体疗法正引起研究人员的重新审视——有时是一种新颖的转变。新策略不是简单地使用噬菌体直接杀死细菌，而是旨在捕捉处于进化困境中的细菌，即它们无法同时逃避噬菌体和抗生素。
这个计划使用了一种叫做“噬菌体导向”的技术，在最初的测试中显示出了有希望的结果，但它的用途范围还有待证实。
当然有必要找到新的方法来应对细菌感染。在美国，超过70%的医院获得性细菌感染至少对一种抗生素具有耐药性。一些病原体，如不动杆菌、假单胞菌、大肠杆菌和克雷伯菌——被世界卫生组织列为人类健康的最大威胁之一——对多种抗生素具有耐药性。2019年，抗菌素耐药性与全球495万例死亡有关，这加强了对更有效治疗方案的呼吁。
细菌对抗生素产生耐药性的一种方法是利用其膜中的结构将不需要的分子移出细胞。通过修改这些“外排泵”来识别抗生素，细菌可以在药物毒害它们之前消除药物。
事实证明，一些噬菌体似乎使用这些相同的外排泵来入侵细菌细胞。噬菌体可能会将尾巴附着在泵蛋白的外部部分，就像钥匙滑入锁中一样，然后将其遗传物质注入细胞。这一幸运的巧合让耶鲁大学(Yale University)的进化生物学家保罗·特纳(Paul Turner)提出，同时用噬菌体和抗生素治疗病人，可能会让细菌陷入一种双赢的局面:如果它们进化到修改它们的外排泵，使噬菌体无法结合，那么外排泵就不会再排出抗生素，细菌就会失去抵抗力。但正如特纳及其同事在《2023年病毒学年度评论》中解释的那样，如果它们保持对抗生素的耐药性，噬菌体就会杀死它们。
换句话说，结果是双管齐下，法国国家科学研究中心研究如何防止细菌耐药性进化的进化生物学家Michael Hochberg说:“这有点像交叉效应。”同样的原理也适用于其他在抵抗病毒和抗生素方面发挥双重作用的细菌分子。
特纳在多药耐药铜绿假单胞菌上验证了这一假设，这种细菌会导致危险的感染，尤其是在卫生保健机构。这种细菌有四个外排泵与抗生素耐药性有关，特纳预测，如果他能找到一种噬菌体，利用其中一个外排泵进入细胞，细菌将被迫通过突变受体来关闭噬菌体的大门，从而阻碍其泵出抗生素的能力。
特纳的团队从环境中取样，收集了42种感染铜绿假单胞菌的噬菌体分离物。在所有噬菌体中，有一种叫做OMKO1的噬菌体与外排泵结合在一起，使其成为实验的完美候选者。
然后，研究人员将耐抗生素的铜绿假单胞菌与OMKO1一起培养，希望这将迫使细菌修改其外排泵以抵抗噬菌体。他们将这些抗噬菌体的细菌，以及它们正常的、对噬菌体敏感的细菌，暴露在四种细菌耐药的抗生素中:四环素、红霉素、环丙沙星和头孢他啶。
正如该理论所预测的那样，对噬菌体产生耐药性的细菌比那些没有接触过噬菌体的细菌对抗生素更敏感。这表明，细菌确实因为需要对抗噬菌体而被迫失去了对抗生素的耐药性。
其他研究人员也表明，噬菌体控制可以使细菌对常见的抗生素重新敏感，因为它们已经对抗生素产生了耐药性。一个国际研究小组的一项研究表明，一种名为Phab24的噬菌体可以用来恢复对鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)抗生素粘菌素的敏感性，这种细菌会导致危及生命的疾病。
在第二项研究中，澳大利亚莫纳什大学的研究人员从病人身上取样了传染性细菌。他们发现，接触噬菌体ΦFG02和ΦCO01的鲍曼不动杆菌使一种基因失活，这种基因有助于形成这种微生物重要的外层或荚膜。这一层是噬菌体的入口，但它也帮助细菌形成生物膜，阻止抗生素进入——因此，去除这一层使鲍曼不动杆菌对几种抗生素敏感，而它以前对这些抗生素有抗药性。
在第三项研究中，英国的研究人员发现，当一种对所有抗生素都有抗药性的铜绿假单胞菌菌株暴露于噬菌体中时，这种细菌对两种抗生素变得敏感，而这两种抗生素原本被认为对铜绿假单胞菌无效。
耶鲁大学微生物学家本杰明·陈(Benjamin Chan)与特纳合作，他说，特纳的团队已经在数十个临床个性化治疗案例中使用了噬菌体控制技术。Chan说，到目前为止，许多尚未发表的结果都很有希望。非呼吸道感染相对容易清除，而肺部感染，噬菌体控制方法不可能完全根除，通常会有一些改善。他说:“我想说，我们在使用噬菌体导向治疗难以控制的感染方面取得了相当大的成功，在许多情况下减少了抗菌素耐药性。”但他指出，有时很难确定噬菌体导向是否真的是治愈的原因。
匹兹堡大学的分子生物学家Graham Hatfull说，噬菌体疗法可能对所有耐抗生素细菌都无效。这是因为噬菌体具有很强的宿主特异性，对于大多数噬菌体，没有人知道它们在细菌细胞表面结合的目标是什么。为了让噬菌体控制对抗抗生素耐药性，噬菌体必须与参与耐药性的分子结合——目前还不清楚这种偶然的巧合发生的频率。
德克萨斯农工大学研究噬菌体生物学的杰森·吉尔说，预测噬菌体是否会引起抗生素敏感性并不容易。所以你每次都要寻找正确的病毒。
根据经验，吉尔知道这种方法会变得多么复杂。他是一个由研究人员和医生组成的团队的一员，他们使用噬菌体治疗了一名患有多重耐药鲍曼不动杆菌感染的患者。在研究小组通过皮肤静脉注射噬菌体不到4天后，患者从昏迷中醒来，并对先前无效的抗生素二甲胺四环素产生了反应——这是一个惊人的成功。
但当吉尔在细胞培养中进行类似的实验时，他得到了不同的结果。鲍曼不动杆菌对噬菌体产生了耐药性，但它们也保持了对米诺环素的耐药性。“没有一个完整的机械理解，”吉尔说。“噬菌体耐药性和抗生素敏感性之间的联系可能因菌株、噬菌体和抗生素而异。”他说，这意味着噬菌体控制可能并不总是有效。
特纳则指出了另一个潜在的问题:噬菌体可能工作得太好了。例如，如果噬菌体疗法杀死大量细菌并迅速将其残留物沉积在血液中，这可能会引发患者的感染性休克。科学家们还没有完全找到解决这个问题的方法。
另一个担忧是，医生对噬菌体的控制不如抗生素精确。“噬菌体可以变异;他们可以适应;他们有一个基因组，”霍奇伯格说。他指出，安全问题是抑制噬菌体疗法在美国等国家常规使用的一个因素，将其限制在像Turner和Chan这样的个案应用中。
对于20世纪40年代来说，噬菌体疗法可能过于高科技，即使在今天，科学家们也在为如何使用它而苦苦挣扎。特纳说，我们现在需要的是严谨的实验，让我们知道如何让它发挥作用。
